DESARROLLADO POR EL CNIO

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Las células tumorales podrían desarrollar resistencias frente a posibles inhibidores de Ras

Una nueva investigación desarrollada por el Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha mostrado que las células tumorales podrían desarrollar resistencias frente a los posibles inhibidores de Ras, cuyas mutaciones son las que inician muchos de los tipos de cáncer más letales, como los de pulmón, páncreas y colón.

Las células tumorales podrían desarrollar resistencias frente a posibles inhibidores de Ras
Las células tumorales podrían desarrollar resistencias frente a posibles inhibidores de Ras | CNIO

Una de las búsquedas más incesantes y exhaustivas en la investigación del cáncer es la de un tratamiento dirigido específicamente a la familia de genes Ras, los oncogenes más frecuentes y los que inician muchos de los tumores más letales. Sin embargo, el rendimiento de este hipotético tratamiento podría ser mucho menos positivo de lo que se especula a tenor de un trabajo publicado por el Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO en la revista Genes & Development.

El estudio muestra cómo las células son capaces de sobrevivir incluso a la ausencia total de los genes Ras, si a la vez pierden otro gen llamado Erf. Descubiertas en el año 1982, entre otros por el grupo de Mariano Barbacid, que también participa en este estudio, las alteraciones en los genes Ras fueron la primera mutación descrita en cáncer.

Este descubrimiento supuso un cambio de paradigma al observar por primera vez que los tumores están iniciados por mutaciones en nuestros propios genes, y alumbró la esperanza de que si se creaban inhibidores para esos genes mutados, se podría curar el cáncer. "Es la base de la medicina personalizada", explica Óscar Fernández-Capetillo, líder de este trabajo.

Además de ser el primer oncogén jamás descrito, las mutaciones en los genes Ras son las más frecuentes y las que inician los tumores más letales, pulmón, páncreas, colon. Así, desarrollar un inhibidor farmacológico de RAS se ha descrito frecuentemente como la búsqueda del Santo Grial en la batalla contra el cáncer, en la que se han invertido miles de millones y que tiene su máximo exponente en ‘La Iniciativa Ras’, lanzada en 2013 por los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH).

Sin embargo, conseguir un inhibidor para las proteínas RAS es complicado debido, fundamentalmente, a su estructura tridimensional, similar a una esfera, lo que dificulta generar fármacos que inhiban su actividad. Como alternativa para tratar estos tumores, se han desarrollado compuestos que atacan a otros genes de la ruta de Ras, como los inhibidores de MEK, RAF, EGFR…

"La medicina personalizada, a pesar de ser una buena idea y de tener ejemplos de éxito, tiene su talón de Aquiles en que los tumores no tienen sólo una mutación, sino decenas o incluso cientos, por lo que los tratamientos generalmente funcionan por un tiempo limitado pero el tumor acaba desarrollando resistencia por otra mutación", subraya Fernández-Capetillo.

Si bien los fármacos contra la ruta de RAS conforman una parte importante del régimen terapéutico de muchos tumores, la búsqueda de inhibidores de RAS continúa "a pesar de que no está claro que los tumores no vayan a ser capaces de desarrollar resistencias contra estos tratamientos", subraya Sergio Ruiz, colíder del estudio. "En nuestro trabajo mostramos que pueden desarrollarse teratomas (un tipo de tumor germinal) carentes de todos los genes RAS, si al mismo tiempo el tumor pierde la expresión de ERF", añade.

La misión de RAS consiste en traducir lo que hay en el medio de cultivo (nutrientes, factores de crecimiento, etc.) en señales de crecimiento dentro de la célula. Cuando se eliminan las proteínas RAS en células madre de ratón, éstas se quedan en una especie de estado suspendido: no crecen, no diferencian a otros tipos celulares y no son capaces de formar tumores.

Cristina Mayor-Ruiz, primera firmante del estudio, observó inicialmente que algunas células de tipo tumoral con las que los autores trabajaban eran capaces de crecer en ausencia de suero en su medio de cultivo, si al mismo tiempo se eliminaba el gen Erf.

"Esto para mí, señala Fernández-Capetillo, fue el origen de este proyecto ya que nos hizo especular que si al eliminar ERF se puede crecer sin apenas nutrientes, a lo mejor también podría permitir el crecimiento de células carentes de RAS”. Esta hipótesis resultó ser cierta: eliminar ERF permite que células embrionarias de ratón sean capaces de crecer, de diferenciarse e incluso de generar tumores en total ausencia de los genes RAS.

El estudio explica también el mecanismo por el cuál ERF suprime la acción de RAS. En ausencia de RAS, ERF se recluta a zonas reguladoras ("enhancers") de múltiples genes regulando su función, lo que limita el crecimiento celular. "ERF es una especie de freno que limita las consecuencias de la activación de RAS", indica Cristina Mayor-Ruiz.

"El mensaje no es bueno, pero el conocimiento es importante para la investigación oncológica y la tan frecuentemente mencionada medicina personalizada", resume Fernández-Capetillo. "Aunque se consiguiese una inhibición perfecta de RAS, el tumor podría ser capaz de volverse resistente al tratamiento acumulando mutaciones en genes como ERF".

De hecho, estudios recientes han encontrado mutaciones de ERF en pacientes con cáncer, lo que indica que esto se puede dar en la clínica. Así, el grupo de Fernández-Capetillo ahora explora si estas mutaciones pueden ser responsables de la resistencia a las terapias personalizadas contra inhibidores de la ruta de RAS.

Esta investigación ha sido financiada por la Fundación Botín, el Banco Santander a través de Santander Universidades, el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Fundació La Marató de TV3, Howard Hughes Medical Institute, el Consejo Europeo de Investigación (ERC) y la Fundación 'la Caixa'.

Constantes y Vitales | CNIO | Madrid | Actualizado el 17/04/2018 a las 18:16 horas

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