Los investigadores buscaban infecciones y algún tipo de cáncer como la causa de ciertos síntomas que presentaba un grupo de pacientes, cuando comenzaron a tener respuestas en el genoma. Fue entonces cuando decidieron secuenciar regiones genéticas en todo el ADN y descubrieron que un solo gen, el llamado RIPK1, era diferente en todos los pacientes.
Gracias a este hallazgo, los investigadores identificaron que una sola letra de ADN en un lugar específico cambiaba incorrectamente, lo cual podía alterar el aminoácido agregado a la proteína codificada.
Los síntomas de la enfermedad son fiebre persistente, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal intenso, problemas gastrointestinales, dolores de cabeza y, en algunos casos, bazo e hígado anormalmente agrandados.
Cada una de las tres familias del estudio que estaban afectadas, tenía su propia mutación que influía a la misma letra de ADN en el gen RIPK1. Además, cada persona tenía un mutante y una copia normal del gen, mientras que los familiares que no estaban afectados tenían dos copias normales del gen.
Los científicos observaron a 554 personas con fiebre esporádica inexplicada, glándulas inflamadas y otros síntomas o enfermedades y, más tarde, a más de 250.000 personas de bases de datos de secuencias públicas con el fin de encontrar sin éxito, las mismas mutaciones RIPK1.
Causas y efectos
El gen RIPK1 codifica la proteína RIPK1, la cual participa en la respuesta del organismo a la inflamación y muerte programada. Pero, para que esto no ocurra, otra proteína corta la RIPK1 en una ubicación específica en la secuencia de la proteína.
De modo que los científicos observaron que las mutaciones ocurren en el lugar donde RIPK1 normalmente se corta, lo que deriva en una proteína RIPK1 aparentemente indestructible y no cortable, un hecho que sugiere que muestra que cortar RIPK1 resulta imprescindible para controlar la muerte celular y la inflamación.
Sin embargo, a pesar de conocer la conexión entre el síndrome CRIA y las mutaciones RIPK1, los investigadores necesitaban comprender los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad. Para conseguirlo, crearon modelos especializados de ratones con mutaciones RIPK1 similares a la de los humanos.
Con este nuevo análisis descubrieron que los embriones de ratón con dos copias mutantes de RIPK1 y ninguna normal, murieron en el útero como consecuencia de las excesivas señales de muerte celular, confirmando así la importancia de cortar RIPK1 para limitar su función en las células. Mientras que los ratones con una copia mutante y otra normal, como es el caso de los pacientes con CRIA, tenían respuestas elevadas a una variedad de estímulos inflamatorios que pueden ser posibles enfoques de cómo la enfermedad se desarrolla en los humanos.
Un medicamento biológico como tratamiento
Cuando los estudios ya estaban realizados y los científicos sabían que los habituales fármacos para tratar enfermedades autoinflamatorias y crónicas no funcionaban, el grupo de científicos pasó a estudiar tratamientos efectivos para este síndrome.
Encontraron que el tocilizumab, un medicamento que suprime el sistema inmunitario, reduce la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de los síntomas de CRIA.
