Se sabe que en el 10% de los afectados hay un importante componente genético, que hace que la enfermedad aparezca en varios miembros de una familia. En casi la mitad de estos casos de ELA familiar el origen está en un gen llamado C9ORF72. Pero ¿por qué las mutaciones en este gen matan a las neuronas motoras?

La respuesta puede haberla hallado el Grupo de Inestabilidad Genómica liderado por Óscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), al descubrir un mecanismo que explica la toxicidad derivada de mutaciones en C9ORF72. El nuevo mecanismo relaciona estas mutaciones con un problema general que bloquea todos los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN, e impide así multitud de procesos fundamentales en el funcionamiento de las células.

El trabajo se publica esta semana en The EMBO Journal, con las investigadoras del CNIO Vanesa Lafarga y Oleksandra Sirozh como primeras firmantes.

Por qué mueren las neuronas de pacientes de ELA

Los investigadores de ELA ya habían observado que en las neuronas de los afectados fallan muchos procesos celulares básicos que utilizan ácidos nucleicos; ahora el grupo del CNIO provee un modelo que los conecta a todos y explica así estos problemas tan generalizados.

Aunque el nuevo mecanismo tóxico identificado está asociado a mutaciones en un gen concreto, el C9ORF72, el grupo del CNIO cree probable que otras mutaciones relacionadas con ELA estén actuando de manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras.

Las mutaciones en el gen C9ORF72 son tóxicas -desvelan los investigadores del CNIO- porque inducen a la célula a producir unas pequeñas proteínas o péptidos muy ricas en arginina, un aminoácido que por su carga positiva y naturaleza química se une con mucha avidez a los ácidos nucleicos, el ADN o el ARN.

Los estudios del CNIO indican que, al pegarse a los ácidos nucleicos con tanta afinidad, estas proteínas ricas en argininas desplazan de manera generalizada a todas las proteínas celulares que normalmente interaccionan con el ADN y el ARN, impidiendo así cualquier reacción celular que use ADN o ARN. Y así, con sus ácidos nucleicos de facto bloqueados, la célula muere.

El ADN contiene las instrucciones para que la célula fabrique las proteínas que necesita para funcionar correctamente. Centenares de proteínas necesitan anclarse al ADN y al ARN para leer sus instrucciones y poder finalmente fabricar nuevos componentes para la célula. Pero “la presencia de péptidos ricos en arginina obstaculiza cualquier reacción en la que están implicados los ácidos nucleicos”, añaden los autores del nuevo trabajo.

En palabras de Fernández-Capetillo, premio Constantes y Vitales,: “Lo que hemos visto es que los péptidos con arginina son como una especie de alquitrán que se adhiere a los ácidos nucleicos decorándolos, y al hacerlo desplazan a las proteínas que normalmente están unidas a ellos, de manera que no funciona nada tenga que ver con DNA o con RNA”.

Fernández-Capetillo investiga habitualmente en cáncer, pero se esfuerza por “tener los ojos abiertos” a cualquier problema al que puedan aplicarse sus conocimientos. En 2014 empezó a trabajar en ELA convencido de que una técnica que recientemente habían implementado en su grupo podría ayudar a comprender la toxicidad de las mutaciones en el gen C9ORF72. Y fue “un flechazo”, una idea surgida tras un café en el CNIO con el Nobel Jack Szostak, lo que le puso en la pista de la arginina.

“Szostak investiga la química del origen de la vida, y me contó que para frenar las reacciones con ácidos nucleicos en sus experimentos usaban precisamente péptidos sintéticos con muchas argininas, por su gran afinidad por ellos”, cuenta Fernández-Capetillo. “Entonces pensé, ¿y si es esto lo que está pasando? ¿Y si las proteínas ricas en arginina de los pacientes de ELA están bloqueando de manera general el ADN y el ARN?”.