Un nuevo estudio liderado por investidagores de la Universidad de California en Santa Bárbara (Estados Unidos) identifican dos compuestos que actúan de un modo diferente a los tratamientos estándar contra el cáncer pudiendo constituir la base de una clase de fármacos totalmente nueva, más específica y menos tóxica que las actuales terapias de quimioterapia contra la leucemia.
Se trata de unos inhibidores proteínicos que se dirigen a una parte de la enzima alejada de su sitio activo.
Estos compuestos ya se utilizan para tratar otras enfermedades, por tanto se pueden reducir drásticamente los trámites burocráticos para adaptarlos a la leucemia o incluso para recetarlos fuera de indicación, según explican los científicos en un artículo publicado en la revista científica ‘Journal of Medicinal Chemistry’.
Los tratamientos de quimioterapia suelen tener efectos secundarios terribles, y es sabido que los fármacos implicados suelen ser tóxicos tanto para el paciente como para su cáncer.
Por eso los científicos y los médicos buscan constantemente terapias más eficaces con la idea de que la quimioterapia liquide la enfermedad antes de que sus efectos secundarios maten al paciente.
“Nuestro trabajo sobre una enzima que está mutada en los pacientes con leucemia ha permitido descubrir una forma totalmente nueva de regular esta enzima, así como nuevas moléculas que son más eficaces y menos tóxicas para las células humanas”, explica Norbert Reich, autor correspondiente del estudio.
DNMT1 y DNMT3A, enzimas básicas para el funcionamiento celular
Todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN, o genoma, pero cada una de ellas utiliza una parte diferente de este plan en función del tipo de célula que sea.
Esto permite a las diferentes células llevar a cabo sus funciones especializadas sin dejar de utilizar el mismo manual de instrucciones; básicamente, sólo utilizan diferentes partes del manual.
El epigenoma indica a las células cómo utilizar estas instrucciones. Por ejemplo, los marcadores químicos determinan qué partes se leen, dictando el destino real de una célula.
El epigenoma de una célula es copiado y conservado por una enzima (un tipo de proteína) llamada DNMT1. Esta enzima garantiza, por ejemplo, que una célula hepática en división se convierta en dos células hepáticas y no en una célula cerebral.
Sin embargo, algunas células necesitan diferenciarse en tipos de células diferentes a las que eran antes. Por ejemplo, las células madre de la médula ósea son capaces de formar todos los tipos de células sanguíneas, que no se reproducen por sí solas. Esto está controlado por otra enzima, la DNMT3A.
Todo esto está muy bien hasta que algo va mal con la DNMT3A, haciendo que la médula ósea se convierta en células sanguíneas anormales. Este es un acontecimiento primario que conduce a varias formas de leucemia, así como a otros cánceres.
¿Por qué los tratamientos actuales son tóxicos?
La mayoría de los fármacos contra el cáncer están diseñados para eliminar selectivamente las células cancerosas y dejar tranquilas a las sanas. Pero esto es extremadamente difícil, por lo que muchos de ellos son extremadamente tóxicos.
Los tratamientos actuales contra la leucemia, como la decitabina, se unen al DNMT3A de forma que lo desactivan, frenando así la progresión de la enfermedad. Lo hacen obstruyendo el sitio activo de la enzima para impedir que realice su función.
Obstruir el sitio activo de una proteína es una forma directa de desconectarla. Por eso el sitio activo suele ser el primer lugar en el que se fijan los diseñadores de fármacos al diseñar nuevos medicamentos.
Por desgracia, el sitio activo de la DNMT3A es tan parecido al de la DNMT1, que el fármaco desactiva la regulación epigenética (la parte de instrucciones específica de cada célula) en los 30 o 40 billones de células del paciente.
Esto conduce a uno de los mayores cuellos de botella de la industria farmacéutica: la toxicidad fuera del objetivo.
Los nuevos fármacos actúan sobre el DNMT3A sin afectar al DNMT1
Sin embargo hace ocho años, el autor del presente estudio empezó a investigar compuestos que pudieran unirse a otros sitios en un esfuerzo por evitar los efectos tóxicos fuera del objetivo.
Investigando el DNMT3A, se descubrió que mientras la mayoría de las enzimas relacionadas con la epigenética funcionan por sí solas, la DNMT3A siempre formaba complejos, bien con ella misma o con proteínas asociadas.
Estos complejos pueden implicar a más de 60 socios diferentes y, actúan como dispositivos de localización para dirigir la DNMT3A hacia el control de determinados genes.
Norbert Reich, desmostró en laboratorio que alterar ese complejo mediante mutaciones no interfería en su capacidad para añadir marcadores químicos al ADN. Sin embargo cuando el DNMT3A estaba solo o en un par simple se comportaba de forma diferente alterando su función celular normal.
Por otra parte, realizaron un estudio en profundidad sobre las mutaciones presentes en los pacientes con leucemia.
Descubrieron que las mutaciones más frecuentes en los pacientes con leucemia mieloide aguda se encuentran en el gen DNMT3A.
El equipo ya tenía una relación directa entre el DNMT3A y los cambios epigenéticos que conducen a la leucemia mieloide aguda.
Reich y su grupo se interesaron por identificar fármacos que pudieran interferir en la formación de los complejos DNMT3A que se producen en las células cancerosas.
Obtuvieron una biblioteca química que contenía 1.500 fármacos previamente estudiados e identificaron dos que interrumpen las interacciones de la DNMT3A con las proteínas asociadas (inhibidores proteínicos, o PPI).
Además, estos dos fármacos no se unen al sitio activo de la proteína, por lo que no afectan al DNMT1 que actúa en todas las demás células del organismo. “Esta selectividad es exactamente lo que esperaba descubrir con los estudiantes en este proyecto”, dijo Reich.
Estos fármacos son algo más que un posible avance en el tratamiento de la leucemia. Son una clase de fármacos completamente nueva: inhibidores proteínicos que se dirigen a una parte de la enzima lejos de su sitio activo.
No obstante, el equipo quiere saber más sobre cómo los inhibidores de la proteína afectan a los complejos DNMT3A en las células sanas de la médula ósea. También hay que aprender más sobre los efectos a largo plazo de los fármacos.
Dado que los compuestos actúan directamente sobre las enzimas, es posible que no cambien las mutaciones subyacentes que causan el cáncer. Esta advertencia afecta al modo en que los médicos pueden utilizar estos fármacos.
