Basada en una proteína chaperona celular conocida como GRP78, que ayuda a regular el plegamiento de otras proteínas en el interior de las células, la investigación ha sido financiada por los Institutos Nacionales de Salud.
Estudios anteriores del mismo equipo, dirigido por Amy S. Lee, profesora de bioquímica y medicina molecular en la Escuela Keck de Medicina de la USC, han demostrado que cuando las células están bajo estrés (debido a COVID-19 o cáncer), GRP78 es secuestrado, permitiendo que los invasores virales se replican, y los cánceres para crecer y resistir el tratamiento.
Ahora, este equipo ha hecho un descubrimiento inesperado que podría permitir a los científicos proteger a las células de esa toma de control hostil.
GRP78 reside, usualmente, en una parte de la célula llamada retículo endoplásmico, pero cuando las células están sometidas a estrés, la proteína chaperona migra al núcleo celular, donde altera las actividades de los genes y cambia el comportamiento de la célula, permitiendo que las células cancerosas se vuelvan más móviles e invasivas.
Por ello, es toda una sorpresa presenciar a GRP78 en el núcleo controlando la expresión génica. Se trata de algo novedoso con lo que respecta a los mecanismos básicos de las células cancerosas que podría representar un cambio de paradigma para la biología celular y tener implicaciones para la investigación terapéutica del cáncer.
La forma en la que surgió este descubrimiento fue fortuita de tal modo que fue el doctor Ze Liu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lee y primer autor del estudio, quien estaba analizando cómo el GRP78 regula un gen conocido como EGFR, relacionado desde hace tiempo con el cáncer.
En su análisis, se dio cuenta de que GRP78 controla la actividad génica de EGFR, lo que plantea la intrigante posibilidad de que GRP78 haya entrado en el núcleo y asumido un nuevo papel, pues durante mucho tiempo se pensó que la proteína chaperona existía principalmente en el retículo endoplásmico de las células.
Para confirmar su hipótesis, utilizó microscopía confocal, que ofrece imágenes 2D y 3D de alta resolución, junto con una técnica avanzada para captar imágenes de células vivas, para observar directamente GRP78 en el núcleo de células de cáncer de pulmón, así como de células normales sometidas a estrés.
Asimismo, junto a otros investigadores del laboratorio, probaron otras técnicas, como el análisis bioquímico y el "knock-down" del ARNm de GRP78, que les permitieron identificar la señal dentro de GRP78 para entrar en el núcleo y confirmar que cuando GRP78 está presente en el núcleo, estimula la actividad del gen EGFR.
Posteriormente, con el fin de saber más sobre lo que ocurre en una célula después de que GRP78 entre en el núcleo y utilizando una sofisticada forma de secuenciación del ARN, compararon células de cáncer de pulmón modificadas para sobreexpresar GRP78 en el núcleo con células que carecían de GRP78 en el núcleo.
Para su gran sorpresa, descubrieron que los genes clave regulados por GRP78 en el núcleo estaban relacionados principalmente con la migración y la invasión celular.
Cómo concluye el estudio, el equipo descubrió que GRP78 se une a ID2, otra proteína celular que suele suprimir genes (entre ellos el EGFR), muchos de los cuales permiten la migración celular. Pero cuando se une a GRP78, ID2 ya no puede hacer su trabajo y sin esa supresión, las células cancerosas se vuelven más invasivas.
